一种靶向Nef蛋白的抗生素或可治愈HIV病毒

一种靶向Nef蛋白的抗生素或可治愈HIV病毒
一个团队发现了一种杀灭HIV的潜在方法,通过靶向一种名为Nef的蛋白质。研究人员筛选了数千种化合物,揭示了一种针对这种蛋白的先导药物分子。

Nef是HIV-1和其他免疫缺陷病毒中的一种附属蛋白,虽然在试管试验中对病毒在细胞中的复制来说是可有可无的,但在活体试验中对病毒复制和致病作用来说却是非常关键的。现在,研究人员发现了解释Nef对入侵病毒的重要性的一个可能的机制。Nef通过与CD40L受体信号通道发生相互作用,使得休眠的T-淋巴细胞对HIV-1感染放任不管。Nef蛋白可能会通过创建一个持久的病毒库而大大增强HIV-1的致病能力。

此前,美国密歇根大学(U-M)内科医学和微生物与免疫学教授凯瑟琳-柯林斯(Kathleen Collins)博士发现,HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统,通过覆盖细胞表面一种蛋白质的功能,让免疫细胞知道该细胞已被感染并需要消除。通过禁用这种被称为MHC-I的蛋白质,受感染的细胞就能增殖。

目前的研究旨在确定是否有一种美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物或分子已经上市,可以覆盖Nef,恢复MHC-I的功能,并允许人体自身的免疫系统,特别是被称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞,识别HIV感染细胞并消灭它们。

“我们一开始筛选了20万个小分子库,发现没有一个能抑制Nef,”研究人员之一Mark Painter博士说。然后他们找到了U-M生命科学研究所(LSI)的David Sherman博士。

“通常合成分子的分子量相当低,这意味着它们相当小。而如果你需要破坏一个大的蛋白质表面,比如Nef,小分子就不会有很好的效果,或者根本就不会有效果。”Sherman解释说。”另一方面,像LSI的天然分子库会有重量和尺寸范围很大的分子。”

在筛选了大约3万个分子后,他们发现一类被称为pleicomacrolides的抗生素分子能够抑制Nef。

“当你想关闭溶酶体时,Pleicomacrolides被广泛用于实验室实验。正因为如此,它们被认为是有毒和有风险的药物,”Painter说。

一种靶向Nef蛋白的抗生素或可治愈HIV病毒
concanamycin A 分子式

然而,该团队确定,一种名为concanamycin A的pleicomacrolide能抑制Nef,其浓度远低于抑制溶酶体所需的浓度。”作为药物开发的先导化合物,它是相当令人兴奋的,因为我们可以使用非常低的剂量并抑制Nef,而不会对细胞产生短期毒性,”Painter说。

在一个概念验证实验中,他们用concanamycin A处理HIV感染、Nef表达的细胞,发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。

“还需要更多的研究来优化该化合物。我们需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的毒性更强的影响分开,使其成为一种可行的疗法。”Collins说。

研究人员正在继续完善concanamycin A的化学成分,使其作为一种潜在的疗法更加可行。Painter指出,当与ART和未来冲击潜伏HIV清醒的治疗方法相结合时,该疗法可用于清除任何剩余的病毒,从本质上治愈HIV。

参考资料:Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2008615117