HIV精英控制者:特异性T细胞的功能受损,先于病毒控制中止

HIV是逃避免疫系统的高手,使用多种方法阻止身体发现并杀死它。绝大多数艾滋病毒感染者需要每天服用药物来抑制病毒,从而防止艾滋病的发展。

但是对于一小部分人来说,免疫系统和病毒之间的这场战斗看起来完全不同。他们被称为控制者,免疫系统可以在不需要任何药物治疗的情况下抑制病毒。虽然大多数控制者可以无限期地抑制病毒,但有些控制者最终会失去对病毒的控制并需要药物来实现病毒抑制。在最近发表在《Immunity》杂志上的一篇论文中,麻省理工学院和哈佛大学 Ragon Institute of MGH 的研究人员报告说,在这些情况下,一种称为细胞毒性 T 细胞的免疫细胞失去增殖和杀死 HIV 的能力后对感染细胞失去控制。

为了找到这些差异,由 Ragon 研究员 David Collins 博士领导的研究人员比较了几年来从 Ragon 和加州大学旧金山分校的 HIV 控制者队列中收集的样本。该研究包括 17 名控制失败的受试者和 17 名获得持久控制的受试者,他们的免疫系统在多年的观察中继续抑制 HIV。

在成功的免疫反应中,细胞毒性T 细胞识别 HIV 的小片段,称为抗原,它们存在于受感染细胞的表面。然后 T 细胞杀死受感染的细胞,破坏内部的病毒。如果 HIV 中的突变正在改变抗原,T 细胞可能不再能够识别它们。因此,研究小组认为,最可能的区别可能在于抗原本身。

首先,该团队比较了受感染细胞呈递的抗原类型。Ragon 成员和合著者 Gaurav Gaiha,医学博士,DPhil 之前曾表明,在控制者中,细胞毒性 T 细胞通常识别不太可能发生突变的 HIV 抗原。当研究小组比较两组时,他们发现两组 T 细胞对相同类型的不太可能发生突变的抗原都有反应,这意味着它们的免疫反应相似。

研究人员与 Ragon 核心成员和共同作者 Todd Allen 博士及其团队合作,接下来对失控前后的 HIV 进行了测序,寻找可能导致 T 细胞识别的抗原发生变化的突变。尽管 HIV 不断发生变异,但在他们的 17 名患者队列中,他们只发现了一种突变,使抗原逃脱了 T 细胞的识别。突变逃逸也不是答案。也没有证据表明双重感染,即感染第二次单独的 HIV 感染的术语,这是案例研究中提出的另一种理论。因此,差异可能在于免疫反应本身,而不是由病毒驱动。

该团队更仔细地观察了两组中的 HIV 特异性 T 细胞,重点关注 T 细胞执行其各种功能的能力。当细胞毒性 T 细胞遇到呈递 HIV 抗原的细胞时,它们具有两个重要功能。第一个是它们通过系统地破坏受感染细胞(称为细胞溶解)来杀死受感染细胞的能力。第二个功能是它们的增殖功能:创造更多的 HIV 特异性 T 细胞,然后可以追捕并杀死其他受感染的细胞。

无法自然控制病毒且需要药物抑制病毒的 HIV 感染者 ,T 细胞很快对 HIV 抗原变得不敏感并停止对它们作出反应,这种状态称为 T 细胞衰竭。研究人员认为,当感染细胞失去控制时,T 细胞可能会发生类似的过程,但他们没有发现这样的证据。随着失去控制,T细胞出现明显的功能障碍,无法杀死被 HIV 感染的细胞 ,但这是一种与大多数感染中观察到的功能障碍不同的类型。

在失去对 HIV 控制的人群中,在失去控制之前(有时甚至是几年前)采集的样本中,T 细胞的增殖和细胞溶解能力明显下降。此外,这种功能障碍仅见于对 HIV 的反应。T细胞能够对其他病毒抗原做出正确反应。研究人员曾认为 T 细胞功能障碍会在失控之后或失控期间发生,但在这里,证据表明 T 细胞功能障碍实际上先于它。

“在我们的研究中,增殖丧失是控制中止的最一致的预测因素,”Collins说。“在这些情况下,HIV 特异性 T 细胞逐渐失去了增殖和溶解细胞的能力,有时发生在失去控制之前数年。”

在由 Ragon 计算生物学家和第二作者 Jonathan Urbach 博士领导的分析中,该团队接下来比较了两组 T 细胞表达的基因,并发现了另一个重要差异,与他们早期的观察结果有关。缺失对照组中的 T 细胞的KLF2表达增加,该基因在高水平表达时会损害 T 细胞的增殖能力。

这项研究表明,失去控制与无法控制在对 HIV 的典型免疫反应中发现的病毒明显不同。它进一步强调了功能性、有效的 T 细胞对 HIV 的反应在病毒的自然免疫控制中的重要性。每一次揭开艾滋病毒的秘密,我们都有机会利用这些知识为我们谋取利益。”

Ragon 董事,医学博士,Bruce Walker:这些知识最终可能会帮助研究人员研究可以训练进展者免疫系统的治疗方法和疫苗。进一步的工作仍然是要了解为什么 T 细胞在某些人中变得功能失调,而在其他人中却没有。

来源:

麻省总医院Massachusetts General Hospital

期刊参考:

Collins, D.R., et al. (2021) Functional impairment of HIV-specific CD8+ T cells precedes aborted spontaneous control of viremia. Immunity. doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.007.

发表于:细胞生物学

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