天然抗病毒剂在小鼠和猴子的体内发现

由犹他大学 (U of U) Health 和洛克菲勒大学的科学家领导的一个研究小组已经确定了在小鼠和一些猴子中发现的基因突变如何干扰 HIV 和埃博拉等病毒感染细胞的方式。这个名为 RetroCHMP3 的基因编码一种改变的蛋白质,可以破坏某些病毒离开受感染细胞的能力,从而防止它继续感染其他细胞。研究人员表示,这一发现可能有助于为人类治疗策略的未来发展提供信息。

“这是一个意外的发现,”该研究的资深作者、U of U Health 人类遗传学系的进化遗传学家 Nels Elde 博士说。“我们很惊讶,只要稍微减慢我们的细胞分裂,就会使病毒复制脱离游戏。”

该团队在Cell上发表了一篇题为“ RetroCHMP3 阻止有包膜病毒的出芽而不阻止胞质分裂”的论文。

在人类和其他动物中,一种称为带电多泡体蛋白 3 或 CHMP3 的蛋白质因在细胞机制中发挥关键作用而广为人知,这些机制对于维持细胞膜完整性、细胞间信号传导和细胞分裂至关重要。“运输(ESCRT)途径所需的内体分选复合物介导了基本的细胞膜裂变事件,例如多泡体形成、细胞因子脱落和有丝分裂后核被膜的重新密封,”作者解释说。一些病毒,包括被称为包膜病毒的 HIV,会劫持这种 ESCRT 途径以退出受感染的细胞,它们通过将自己包裹在细胞膜中然后从宿主细胞中萌芽来实现。

这项新研究发现,在猴子和老鼠身上发现的 CHMP3 变体版本,称为 RetroCHMP3,延迟了该过程足够长的时间,以至于病毒无法再逃脱。RetroCHMP3 起源于 CHMP3 的复制副本。因此,虽然人类只有原始的 CHMP3,但猴子、老鼠和其他动物等物种却具有逆向 CHMP3 或其他变体。

根据他们的研究,Elde 和他的同事怀疑,他们在灵长类动物和小鼠中发现的 CHMP3 重复阻止了包膜病毒将 ESCRT 途径纳入其逃逸机制的能力,以防止病毒如 HIV 和其他病毒性疾病.

基于他们的假设,Elde 和其他科学家开始探索 CHMP3 的变体是否可以作为抗病毒药物。在别处进行的实验室实验中,人类 CHMP3 的更短、经过修改的版本成功地阻止了 HIV 从细胞中萌芽。然而,有一个小故障:修饰的蛋白质还破坏了重要的细胞功能,导致细胞死亡。

与其他研究人员不同,Elde 和他在 U of U Health 的同事拥有来自其他动物的天然 CHMP3 变体。因此,与共同作者、洛克菲勒大学细胞生物物理学教授 Sanford Simon 博士,以及宾夕法尼亚州立大学研究助理 Phuong Tieu Schmitt 和分子病毒学教授 Anthony Schmitt 博士合作,他们尝试了不同的方法。

他们使用遗传工具诱导人类细胞产生在松鼠猴中发现的逆转录CHMP3版本。然后,当他们用 HIV 感染细胞时,他们发现病毒很难从细胞中脱离出来,基本上阻止了它们的发展。研究人员写道:“当在人类细胞中表达时,这些逆转录 CHMP3 蛋白可有效抑制逆转录病毒、副粘病毒和丝状病毒的释放。” 这发生在没有破坏代谢信号或可能导致细胞死亡的相关细胞功能的情况下。“值得注意的是,retroCHMP3 蛋白已经进化为减少与其他 ESCRT-III 因子的相互作用,并且对细胞 ESCRT 过程几乎没有影响,揭示了将细胞 ESCRT 功能与病毒利用脱钩的途径,”该团队指出。

科学家们还建议,基于利用逆向 CHMP 的抗病毒方法可能比现有的抗病毒策略更持久。“此外,retroCHMP3 改变 ESCRT 通路功能而不是靶向病毒蛋白的观察结果提出了一个有趣的可能性,即与其他直接抑制病毒复制的抗病毒蛋白相比,retroCHMP3 可能对病毒逆适应更具抵抗力,”他们说。

“我们对这项工作感到兴奋,因为我们前段时间表明,许多不同的包膜病毒使用这种称为 ESCRT 途径的途径来逃避细胞,”该研究的共同通讯作者兼该研究的主席 Wes Sundquist 博士说。犹他大学生物化学系。“我们一直认为这可能是细胞可以抵御此类病毒的一个点,但我们没有看到如何在不干扰其他非常重要的细胞功能的情况下发生这种情况。”

从进化的角度来看,Elde 认为这代表了一种新型的免疫能力,可以迅速产生以抵御短期威胁。“我们认为 ESCRT 通路是一个致命弱点,像 HIV 和埃博拉病毒这样的病毒在它们萌芽并感染新细胞时总是可以利用它,”Elde 说。“RetroCHMP3 逆转了脚本,使病毒容易受到攻击。展望未来,我们希望从这一教训中吸取教训,并用它来对抗病毒性疾病。”

更具体地说,这一教训“提出了一种可能性,即减缓进程的干预对宿主来说可能无关紧要,但为我们提供了一种新的抗逆转录病毒药物,”Simon补充道。

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